Η πόλη των Γιαννιτσών ιδρύθηκε στα τέλη του 14ουαιώνα (1389). Το 1908 ιδρύθηκε και λειτούργησε στην πόλη ως το 1938 το Γαλλικό Νοσοκομείο (Μοναστηριακής δομής), όπου οι «αδελφές του ελέους» προσέφεραν βοήθεια υγειονομική σ΄ έναν πληθυσμό που μαστίζονταν από ελονοσία, λόγω του ότι έξω από την πόλη δέσποζε η μεγάλη λίμνη των Γιαννιτσών που την περιέβαλλε με αχανή ελώδη έκταση. Μπορεί η λίμνη και οι βάλτοι να εξασφάλιζαν την επιβίωση κάποιων, αλλά ήταν και η αιτία της αρρώστιας που καταδυνάστευε αδιάκριτα τους κατοίκους του κάμπου.

Η πόλη απελευθερώνεται από τον Ελληνικό στρατό στις 20 Οκτωβρίου 1912 και το 1919 ιδρύεται Δημοτικό Ιατρείο..

Το 1924-1925 με την υπογραφή της Συνθήκης ανταλλαγής πληθυσμών έφυγαν οι Τούρκοι και οι Σλάβοι, ενώ η πόλη ενισχύθηκε με πρόσφυγες.

Δεν υπάρχουν στοιχεία από τα οποία να προκύπτει το έτος και η νομική μορφή ίδρυσης του Νοσοκομείου, δεδομένου ότι το αρχείο καταστράφηκε κατά πληροφορίες το 1944. Κατά πληροφορίες και πάλι το Νοσοκομείο λειτούργησε για πρώτη φορά την περίοδο 1923 –1924 σαν Κρατικό Νοσοκομείο, σ΄ ένα τουρκικό σχολείο επί της οδού Παπάγου, με μόνη κλινική την παθολογική, με άγνωστο αριθμό κρεβατιών και κύριο στόχο την περίθαλψη των προσφύγων και των κατοίκων της περιοχής που υπέφεραν από την ελονοσία. Χαρακτηριστικά αναφέρεται ότι το 1928 το 64% των μαθητών, υπέφεραν από την αρρώστια αυτή. Το 1932-1933 μοιράστηκαν πάνω από 50.000 δισκία κινίνης κατά της ελονοσίας, ενώ η λίμνη αποξηραίνεται μέχρι το 1936 (1928-1936).

Το Νοσοκομείο από το έτος 1930 μέχρι 20/10/1985 στεγάζονταν σ΄ ένα κτίριο νεοκλασικού ρυθμού ,που κατά την εποχή της Τουρκοκρατίας ήταν σπίτι Τούρκου μπέη και με την κατασκευή και προσθήκη διαφόρων βοηθητικών κτισμάτων διαμορφώθηκε σε Νοσοκομείο στο κέντρο της πόλης, στην οδό Παύλου Μελά.

Το κτίριο αυτό περιήλθε στην κυριότητα του Νοσοκομείου δυνάμει των υπ΄ αριθμ.14603/10-9-38 και 398/6-4-61 συμβολαίων του Συμβολαιογράφου ΄Εδεσσας Λουκά Κόκκαλη και του Συμβολαιογράφου Γιαννιτσών Αθανασίου Ζωγράφου αντίστοιχα.         

Το προαναφερόμενο κτίριο ήταν δυόροφο και έγιναν διάφορες μεταρρυθμίσεις και προσθήκες ,ώστε να μπορεί να εξυπηρετεί τις ανάγκες του Νοσοκομείου.

Κατά τα έτη 1956, 1957 έγινε η ανέγερση μιας ισόγειας πτέρυγας έξη (6) χώρων , δύο (2) χωλ και λοιπών βοηθητικών με επέκταση των υπαρχόντων κτιριακών εγκαταστάσεων και συγκεκριμένα στη δεξιά πλευρά της όψεως του νεοκλασικού κτιρίου (κυρίως Νοσ/μείο που χρησιμοποιούνταν από την Μαιευτική- Γυναικολογική κλινική, τις διοικητικές υπηρεσίες και το φαρμακείο).

Το έτος 1959 σύμφωνα με την αναμόρφωση του οργανισμού του, το Νοσοκομείο γίνεται δυναμικότητας 30 κρεβατιών, κατανεμημένα ως εξής : Παθολογική κλινική 12, Χειρουργική κλινική 12 και Μαιευτική-Γυναικολογική 6 κρεβάτια.

Το έτος 1969 κατασκευάστηκε πρόχειρο κτίσμα στην πίσω πλευρά του Νοσοκομείου όπου στεγάζονταν ,το ραφείο , οι αποθήκες τροφίμων, υλικού και καυσίμων καθώς και τα μαγειρεία και η τραπεζαρία που έγινε το 1979.

Στην αριστερή πλευρά της όψεως του κυρίως κτιρίου υπήρχαν παραπήγματα που στέγαζαν τα πλυντήρια , το αρχείο, την ιματιοθήκη, το νεκροτομείο, το ακτινολογικό και μικροβιολογικό εργαστήρια.

Σήμερα από τα κτίσματα αυτά συνολικά διατηρείται μόνον το αρχικό νεοκλασικό κτίριο , το οποίο έχει κριθεί διατηρητέο και στο οποίο στεγάζονται διάφορες Δημοτικές και Νομαρχιακές υπηρεσίες και τα πρόχειρα κτίσματα στην πίσω πλευρά του νεοκλασικού ,στα οποία στεγάζεται η Λαογραφική εταιρεία. (Με αποφάσεις του Δ.Σ. του Νοσοκομείου παραχωρήθηκε η χρήση τους).

Το έτος 1978 τροποποιείται και συμπληρώνεται ο οργανισμός του Νοσοκομείου βάσει του οποίου μπορούν να αναπτυχθούν 60 κρεβάτια , κάτι το οποίο όμως δεν ήταν δυνατό λόγω έλλειψης χώρων.

Η προσφορά υγείας την εποχή αυτή μπορεί να χαρακτηρισθεί αναποτελεσματική. Κύρια αιτία υπήρξε το θεσμικό πλαίσιο που καθόριζε τους όρους ανάπτυξης και λειτουργίας του συστήματος : ένα θεσμικό πλαίσιο που ευνοούσε την εμπορευματοποίηση της υγείας και την ιδιωτικοποίηση της περίθαλψης. Χαρακτηριστικά στοιχεία αδυναμίας αποτέλεσαν ο ανεπαρκής αριθμός γιατρών και προσωπικού, η έλλειψη στοιχειώδους επιστημονικού εξοπλισμού και πολλές φορές η ανύπαρκτη λειτουργία εξωτερικών ιατρείων του Νοσοκομείου.

Η δυνατότητα των γιατρών να διατηρούν παράλληλα με την κατοχή θέσης στο Νοσοκομείο και ιδιωτικό ιατρείο, ήταν το αρνητικότερο ζήτημα του υφιστάμενου πλαισίου. Ορατό αποτέλεσμα όλων αυτών οι απαράδεκτες συνθήκες νοσηλείας και ο περιορισμένος αριθμός προσερχομένων ασθενών.

Στις 20/10/1985 το Νοσοκομείο μεταφέρεται σε νοικιασμένο πενταόροφο κτίριο μέσα στην πόλη, στην οδό Μπάρας αριθ.10 και αναπτύσσει σταδιακά 80 κρεβάτια.

Το κτίριο αυτό στεγάζει Παθολογική, Χειρουργική, Μαιευτική/ Γυναικολογική, Παιδιατρική, Ω.Ρ.Λ. κλινική, τα Ακτινολογικό και Μικροβιολογικό εργαστήρια και τρία (3) χειρουργεία (σηπτικά και «άσηπτο») , το Φαρμακείο κ.λ.π..

Επίσης αναπτύσσει εξωτερικά ιατρεία, σταθμό αιμοδοσίας και Β΄ ακτινολογικό εργαστήριο σε νοικιασμένο χώρο απέναντι από το κυρίως νοσοκομείο , ενώ στο παλιό ιδιόκτητο κτίριο στεγάζονταν μέχρι τις αρχές του 1987 οι διοικητικές υπηρεσίες, τα πλυντήρια, τα σιδερωτήρια  και τα  ραφεία.

Ο προϋπολογισμός του Νοσοκομείου το έτος 1983 ανέρχονταν στο ποσό των 94.610.625 δρχ. και το 1985 σε 514.390.482 δρχ.

Το έτος 1985 επίσης ξεκινούν οι μελέτες ανέγερσης νέου Νοσοκομείου σε ιδιόκτητο χώρο 17.676 τ.μ. (τα 15.000 τ.μ. δωρεά του ιδιώτη Δημητρίου Σεμερτζίδη μέσω του Δήμου Γιαννιτσών), ενώ το 1986 (ΦΕΚ τ.Β΄894/22-12-1986) δημοσιεύεται αναμόρφωση του οργανισμού του, στο οποίο η συνολική δύναμη ανέρχεται σε εκατό (100)κρεβάτια.

Το 1989 θεμελιώνεται το έργο του νέου κτιρίου επί πρωθυπουργίας Ανδρέα Παπανδρέου ενταγμένο στα έργα του Α΄ Κ.Π.Σ., ενώ το 1993 εγκαινιάζεται από τον τότε πρωθυπουργό Κων/νο Μητσοτάκη. Το συνολικό κόστος ανέγερσης ανήρθε στα 4.695.000.000 δρχ.

Το καλοκαίρι του 1993 (Ιούλιος) λειτουργε  το Νοσοκομείο στο σημερινό ιδιόκτητο κτίριο σε οικοπεδική έκταση 17.676 τ.μ. με ανεπτυγμένα 80 κρεβάτια σε χώρο 13.446 τ.μ.. Την περίοδο 1996-1997 επενδύονται 996.039.181 δρχ. από το Β΄Κ.Π.Σ. για αγορά τεχνολογικού εξοπλισμού.

  
Σταδιακά από το 1993 μέχρι σήμερα τα αναπτυγμένα κρεβάτια φθάνουν τα 183, ενώ το 1997 (ΦΕΚ τ.Β΄52/31-1-1997) δημοσιεύεται και η τελευταία τροποποίηση και συμπλήρωση του οργανισμού του ,στον οποίο η συνολική δύναμη του νοσοκομείου ορίζεται σε διακόσια σαράντα οκτώ (248) κρεβάτια. Ο προϋπολογισμός του το 2002 ανήλθε σε 5.392.487,53 € (1.837.490.125 δρχ.).

Από το 1930 μέχρι σήμερα οι δύο σημαντικότερες στιγμές για την ιστορία του Νοσοκομείου είναι το 1985 , που μεταφέρεται σε νοικιασμένο πενταόροφο κτίριο πάλι μέσα στην πόλη, καθώς και το 1993 που μεταφέρεται στις σημερινές ιδιόκτητες εγκαταστάσεις του στις παρυφές της πόλης.

Ο Νόμoς για το Ε.Σ.Υ. υπήρξε κομβικό σημείο αναφοράς για τους δύο πιο ολοκληρωμένους οργανισμούς του Νοσοκομείου . Αυτόν του 1986, καθώς και τον τελευταίο του 1997, ενώ στο θέμα της Πρωτοβάθμιας Φροντίδας Υγείας ιδιαίτερη αξία είχε η ίδρυση και λειτουργία το 1986 του Κέντρου Υγείας Κρύας Βρύσης στην αντίστοιχη κωμόπολη, που υπάγεται στο Νοσοκομείο Γιαννιτσών και η ανάπτυξη γύρω από αυτό των περιφερειακών και αγροτικών ιατρείων μέχρι τη σημερινή τους μορφή.

Τέλος με το Ν.2889/92 το Νοσοκομείο αποτελεί πια αποκεντρωμένη μονάδα του Β΄ Περιφερειακού Συστήματος Υγείας και Πρόνοιας Κεντρικής Μακεδονίας, μαζί με άλλα 11 Νοσοκομεία , με έδρα τη Θεσ/νίκη με το όνομα «Γενικό Νοσοκομείο Γιαννιτσών». Με το νέο νόμο μπαίνουν οι βάσεις περαιτέρω ανάπτυξής του και μετατροπής του από μικρό επαρχιακό σε ολοκληρωμένο Νοσοκομείο ευρύτερης περιφέρειας, ενώ δημιουργούνται οι προϋποθέσεις λειτουργικής διασύνδεσής του με άλλα Νοσοκομεία και κυρίως αυτό της ΄Εδεσσας (ίδιος Νομός) αλλά και Κέντρα Υγείας.

Το Γενικό Νοσοκομείο Γιαννιτσών έχει σήμερα δικό του πρωτόκολλο, αρχείο και σφραγίδα, υπόκειται δε στην εποπτεία του Υπουργού Υγείας και Πρόνοιας. Η εποπτεία αναφέρεται στον τρόπο παροχής των υπηρεσιών υγείας, στον τρόπο άσκησης του ιατρικού, νοσηλευτικού, επιστημονικού και εκπαιδευτικού έργου και γενικά στον τρόπο λειτουργίας καθώς και στον έλεγχο του τρόπου διοίκησης και οικονομικής διαχείρισης.

Το Νοσοκομείο διοικείται από τον Διοικητή και το Συμβούλιο Διοίκησης , υπό την καθοδήγηση και με εκχώρηση αρμοδιοτήτων του Προέδρου- Γενικού Δ/ντή και του Δ.Σ. του Β΄Πε.Σ.Υ.Π. Κεντρικής Μακεδονίας. Τα έσοδά του προέρχονται από τα νοσήλια των ασφαλισμένων του ΟΓΑ, ΙΚΑ, ΤΕΒΕ Δημοσίου κ.λ.π., αλλά και από επιχορηγήσεις του κρατικού προϋπολογισμού.

Μέριμνα δε όλων, Διοίκησης και εργαζομένων είναι η διαρκής βελτίωση των παρεχομένων υπηρεσιών υγείας, μέσω του οργανωτικού και λειτουργικού εκσυγχρονισμού του Ιδρύματος, σε μία περίοδο όπου το ταχύτατα μεταβαλλόμενο περιβάλλον της υγειονομικής περίθαλψης είναι εμφανές παντού και η ετοιμότητα ενός συστήματος να λειτουργεί αποτελεσματικά εξαρτάται από την ικανότητά του να καθορίζει τον πληθυσμό που εξυπηρετεί, να διαπιστώνει τις ανάγκες και να προσαρμόζει τη λειτουργία του σε αυτές τις ανάγκες.